新冠肺炎(COVID-19)大流行造成的死亡人数仍然在不断上升，为了应对这种高传染性的呼吸道病*，世界各地的科学家继续推动开发有效的治疗方法和疫苗。
南佛罗里达大学健康(USFHealth)Morsani医学院的科学家们最近与亚利桑那大学药学院的同事进行了合作，在实验室中确定了几种可以阻止新冠病*在人体细胞中复制的现有化合物。所有的这些抑制剂都证明了能够与病*增殖能力的一种关键病*蛋白发生化学和结构相互作用。Chen博士与首席研究员JunWang博士，UA的药理学和*理学助理教授一起进行了这项研究。这项研究部分得到了美国国立卫生研究院的资助。
该研究小组的药物发现研究发表在6月15日的《细胞研究》杂志上。
其中，包括FDA丙型肝炎药物Boceprevir和一种仍在调查的兽医抗病*药物GC-等最有希望的候选药物都针对新冠病*的主要蛋白酶(Mpro)，这种酶能够切下病*入侵人体细胞时产生的蛋白质长链。没有Mpro，病*就不能复制并感染新的细胞。这种酶已经是当初SARS和MERS的抗病*药物靶点，这两种病*在基因上都与新冠病*相似。
USF分子医学健康副教授、《细胞研究》论文的合著者YuChen博士说：“像新冠肺炎这样迅速出现的传染病，我们没有时间从头开始开发新的抗病*药物。作为开头，现在我们已经有很多很好的候选药物了。但是，有了像我们这样的研究的新信息和当前的技术，我们可以帮助更快地设计出更好的(重新改变用途的)药物。”
在新冠病*大流行之前，Chen博士运用他在药物结构设计方面的专业知识，帮助开发了针对细菌酶的抑制剂(药物化合物)，这些酶会对某些常用抗生素(如青霉素)产生耐药性。现在，他的实验室把包括X射线晶体学和分子对接在内的先进技术集中在寻找对抗新冠病*的方法上。
Chen博士说，由于Mpro酶在冠状病*的生命周期中发挥着至关重要的作用，而且人类体内没有类似的蛋白酶，因此Mpro是抗新冠药物开发的一个非常具有吸引力的靶点。他解释说，由于人体没有这种酶，针对这种蛋白质的药物就不太可能引起副作用。
以下是由亚利桑那大学-USF健康小组确定的四种最佳抗新冠(最有效和特定性)主要候选药物。在对超过50种现有蛋白酶化合物进行潜在的转变用途筛选之后，这些抑制剂脱颖而出：
治疗丙型肝炎的药物Boceprevir是四种化合物中唯一被FDA批准的药物。Chen说，Boceprevir的有效剂量、安全性、配方以及人体处理药物的方式(药代动力学)都已经明了，这将大大加快Boceprevir进入新冠临床试验所需的步骤。
GC-则是一种正在调查的兽药，用于治疗猫体内一种致死性冠状病*，这种病*会导致猫科传染性腹膜炎。Chen博士说，在生化测试中，这种制剂是Mpro酶最有效的抑制剂，但在人体试验开始之前，这种药物还需要在动物新冠模型上进行测试。Chen博士和他的博士生MichaelSacco确定了GC-与Mpro结合之后的X射线晶体结构，并利用3D计算机建模对化合物和病*酶之间的分子相互作用进行了表征。
过去为癌症，神经退行性疾病和其他疾病研究的钙蛋白酶抑制剂II和XII，半胱氨酸抑制剂也显示出很强的抗病*活性。研究人员报告说，它们对Mpro和钙蛋白酶/组织蛋白酶的双重抑制能力表明，这些化合物可能包括抑制耐药性的额外好处。
Chen博士说，这四种化合物都优于其他此前研究过适用于临床治疗新冠病*的Mpro抑制剂。
一种很有前途的候选药物——一种能在不破坏健康细胞的情况下杀死或损害病*的药物——能够紧贴在病*蛋白受体的独特“结合口袋”中。Chen博士说，GC-非常符合靶向Mpro酶结合位点的形状。用锁(捆绑口袋，或受体)和钥匙(药物)作类比的话，那“GC-是迄今为止最好或最紧密的钥匙，”他补充说：“我们的模型显示，当抑制剂与新冠病*主蛋白酶表面的活性位点结合时，它可以怎样模拟原始肽酶作用物。”
这种抑制剂没有像酶作用物一样促进病*酶的活性，而是显著降低了帮助新冠病*自我复制的酶的活性。
Chen博士说，将抗病*化合物和病*蛋白之间的三维相互作用可视化，可以让人们更清楚地了解Mpro复合物的工作方式，从长远来看，可能有助于设计新的抗新冠药物。他还说，与此同时，研究人员还通过调整现有冠状病*候选药物来提高其稳定性和性能，从而使抗病*治疗更快地进入抗疫前线。
参考资料：