研究背景
抗生素的使用显著减少了细菌感染引起的死亡。然而，抗生素的过度使用和滥用同样导致了抗生素耐药性的出现。尽管如此，人类生活仍离不开抗生素。四环素是临床和农业环境中使用最广泛的抗生素之一，在年美国临床处方中排名前三。四环素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有广谱活性。与其他抗生素相比，多西环素、米诺环素等四环素类药物具有更好的组织渗透性，口服生物利用度高且价格低廉。然而，四环素耐药性在细菌中非常普遍(耐药率在80%以上)，耐四环素病原菌的出现严重降低了治疗疗效。因此，采用更创新的策略是应对四环素耐药性危机重要方法。抗生素佐剂策略通过抑制细菌耐药性或增强抗生素杀伤力来延长现有抗生素寿命的方法，是一种有前景的应对耐药性的策略。
为了探索有效的抗生素组合，本研究测试了58种美国食品和药物管理局(FDA)批准的多西环素化合物对多耐药(MDR)大肠杆菌的活性。发现二甲双胍作为一种广泛用作2型糖尿病一线治疗的口服降糖药，能显著增加强力霉素对多种tet(A)阳性耐药病原体的活性。进一步的研究表明，二甲双胍会破坏大肠杆菌的电势(Δψ)，并促进多西环素在细胞内的积累，从而克服耐药性。此外，二甲双胍可调节宿主对感染的免疫反应，包括中性粒细胞的聚集和炎症反应的缓解。本研究的结果证明了二甲双胍作为治疗四环素耐药细菌相关感染的辅助疗法的潜力。
研究结果
.二甲双胍增强四环素对耐多药细菌的作用
使用tet(A)阳性的大肠杆菌作为模型菌株，该菌株对除替加环素之外的几乎所有四环素都有抗性。通过监测24小时内的细菌生长曲线，测量了强力霉素与58种FDA批准的化合物之间的协同活性。初步筛选确定了5个化合物与多西环素对大肠杆菌具有协同活性。在这些化合物，发现二甲双胍表现出最有效的协同作用，抑制率超过90%，而单独的二甲双胍显示出较弱的直接抗菌活性(最小抑制浓度(MIC)≥0mg/mL)。二甲双胍已广泛应用于临床治疗2型糖尿病。因此，在随后的研究中