DAA（直接抗病*药物）治疗HCV的成功给肝病领域带来了突破性进展。对于HCV感染者，接受DAA治疗后是否会增加其肝细胞癌（HCC）的复发风险？对此，以下两篇年刊登在JournalofHepatology的文章给出了完全相反的结论，引起众说纷纭。
第一篇文章中，58例曾罹患HCC但已接受HCC治疗的HCV感染者，接受DAA后持续病*学应答（SVR）12周的比例为97.5%(39/40)，但高达27.6%（16/58）的病人在DAA治疗后出现HCC复发。该研究提示，即使经过DAA治疗清除HCV后，HCV感染者仍存在不可思议的高复发率。尽管该研究为回顾性研究，没有设立对照组且病例数较少，但已经引起大家对强效清除HCV的DAA在临床实际应用中的担忧。
第二篇文章报告了法国ANRS前瞻性多中心队列研究，曾罹患HCC的HCV感染者超过例，涵盖肝硬化、非肝硬化及肝移植病人。不管病人肝脏基础如何，DAA治疗组与未治疗组随访期间HCC的复发风险无明显差别。因此，该研究认为，目前并无证据支持DAA治疗会影响HCC的复发率。仔细分析这两篇文章，或许将对读者有所启发。
患有HCV相关HCC（肝细胞肝癌）的病人接受无干扰素方案治疗后肿瘤早期复发率高于预期[1]
[1医院招募HCV感染者，入组的病人患有HCC，于年10月13日至年12月15日曾接受消融、切除、肝动脉栓塞化疗治疗HCC，并且口服DAA治疗HCV，随访至年2月。
入组要求：
（1）根据AASLD（美国肝病协会）诊断标准通过病理学或无创性诊断确诊为HCC；
（2）在使用DAA治疗HCV前，曾使用消融、切除、肝动脉栓塞化疗治疗HCC；
（3）在使用DAA前取得完全影像学应答（没有残留的肿瘤或坏死（EASL欧洲肝病协会标准））且确诊影像学没有“不典型结节”；
（4）使用口服DAA治疗HCV；
（5）抗病*治疗后至少有一次肿瘤评估。
排除标准：
（1）有肝移植史；
（2）使用DAA治疗HCV前，HCC治疗未取得完全影像学应答且/或出现“不典型结节”；
（3）HCV的治疗方案中包含干扰素（IFN）。
随访监测：?
按照指南，结合病人的HCV基因型、基因亚型及肝病的严重程度制定HCV抗病*治疗的方案及疗程（12周或24周），每月对病人随访并进行临床和实验室检查。
（1）HCV病*学检查：在开始HCV治疗的第4周（判断病人依从性）、HCV治疗结束（EOT）、治疗结束后的第4周及第12周进行HCV-RNA检测。
（2）HCC检查：如果病人通过肝动脉栓塞化疗(TACE)达到完全影像学应答，则每6个月给予MR（磁共振）或CT（计算机断层扫描）检查；如果病人通过消融达到完全影像学应答，则术后第1个月及第3个月给予声学造影检查，之后每6个月给予MR或CT检查。
结果：
共纳入58例符合要求的病人，基线特征如下（如表1）：
表1：人口基线特征
2.HCV病*抑制率?
截止分析日期，共40例病人完成了治疗结束后12周的随访，其中39例病人治疗结束后12周维持病*抑制，SVR12比例为97.5%(39/40)。其余18例病人，3例病人仍在治疗中，11例病人完成治疗（完成治疗时全部取得病*抑制），4例病人取得SVR4（治疗结束后4周病*维持抑制状态）。
3.DAA治疗后肝细胞肝癌的进展情况
DAA治疗后的中位随访时间为5.7(0.4~14.6)个月，55例病人存活，3例病人死亡，16例病人出现HCC复发（27.6%），DAA治疗后到HCC的中位复发时间为3.5(1.1~8)个月，16例复发病人的基线特征及生存状态如下（见表2）。未出现复发的42例病人影像学的中位随访时间为5.7(0.4~14.6)个月。
表2：16例复发病人的基线特征及生存状态
NIH:新的肝内损伤NEH：新的肝外损伤和或血管侵入OLT：原位肝移植IHG：肝内生长BSC：最好的支持治疗。
DAA治疗对HCC复发的影响缺乏证据：
来自3个ANRS队列的数据[2]
本文对3个法国队列进行分析，涵盖了肝硬化、非肝硬化及肝移植病人
ANRSCO22HEPATHERcohort：
多中心观察队列，包含例HCV感染者及例HBV感染者，该队列旨在量化新的抗病*治疗方案在现实中的疗效及安全性。HCV阳性指HCVRNA阳性或HCV抗体阳性。至年12月31日，例既往HCV或现症HCV感染者入组，例入组后启动DAA治疗。从中挑选出例有现症HCV并有HCC治疗史的感染者，排除40例HCC进展或复发的感染者，共入组例病人。
ANRSCO22HEPATHER队列
入组病人的人口基线特征参见表1，在ANRSCO22HEPATHER队列中，人使用DAA治疗HCV（DAA治疗组），78人未治疗HCV（未治疗组）。DAA治疗组的病人较未治疗组年轻，DAA治疗组平均年龄(62±9)岁，未治疗组平均年龄(66±10)岁（P=0.），DAA治疗组之前使用过干扰素治疗的比例也更高(80%vs.69%,P=0.)，DAA治疗组出现重度肝纤维化或肝硬化的比例也更高（85%vs.74%,P=0.）。
DAA治疗组的生存时间具有时间依赖性，根据未治疗时间（入组队列到开始治疗时间段）以及治疗时间（开始治疗时间至随访结束时间段）进行区分。DAA治疗组未治疗前的中位随访时间为1.4个月，治疗后的中位随访时间为20.2个月，未治疗组的中位随访时间为26.1个月。总体来说，DAA治疗组在人-月的治疗时间里有24次HCC复发（0.73/人-月），未治疗组在人-月的随访时间里有16次HCC复发（0.66/人-月，p=0.），风险比HR为1.21(95%CI[0.62–2.34],p=0.)。
使用DAA治疗HCV对患者HCC复发的影响
ANRSCO12CirVircohort：
多中心观察队列，旨在观察经肝穿刺确诊的代偿期肝硬化病人肝脏并发症的发生率及其相关危险因素。病人来自法国的35家临床中心，入组标准：由感染HCV或HBV引起的肝硬化；Child-pughA；无肝脏并发证病史。例HCV肝硬化的病人中有例出现HCC。
ANRSCO12Cirvir队列
总体来说，未治疗组在人-月的随访时间里有31次HCC复发（1.73/人-月），DAA治疗组在90人-月的治疗时间里有1次HCC复发（1.11/人-月），风险比HR为0.41(95%CI[0.05–3.08],P=0.)。
ANRSCO23CUPILTcohort：
此项研究在24个法国及1个比利时肝脏移植(LT)中心开展，入组标准：
（1）HCV感染且曾有肝移植史；
（2）HCV复发（可发生在任何肝纤维化分期）；
（3）使用第二代DAA治疗HCV。共入组例病人。
ANRSCO23CUPILT队列
例病人肝移植到启动DAA治疗的平均时间为67±60个月，DAA治疗疗程为:12周,n=(35%);24周,n=(63.7%);16周,n=3(1.0%)；26周,n=1(0.3%)。其中例完成了治疗结束后12周的随访，SVR12为96.8%。7例病人HCC复发（2.2%），其中5例在肝移植后的58±47个月死亡。
这3个前瞻性多中心的队列涵盖了肝硬化、非肝硬化及肝移植病人，并没有直接的证据证实使用DAA治疗HCV会增加病人HCC的复发风险，尤其是曾接受过HCC治疗（包括肝移植）的病人。
表1：三队列人口基线特征
参考文献：
[1]ReigM,MarinoZ,PerelloC,InarrairaeguiM,RibeiroA,LensS,etal.UnexpectedearlytumorrecurrenceinpatientswithhepatitisCvirus-relatedhepatocellularcarcinomaundergoinginterferon-freetherapy:anoteofcaution.JournalofHepatology;vol.65:–.
[2]TheANRScollaborativestudygrouponhepatocellularcarcinoma.Lackofevidenceofaneffectofdirect-actingantiviralsontherecurrenceofhepatocellularcarcinoma:DatafromthreeANRScohorts.JournalofHepatologyvol.65:–.
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